Инсулин

 В избранное 
Материал из Интервики
Версия от 14:48, 8 февраля 2009; Slava (обсуждение | вклад)
(разн.) ← Предыдущая | Текущая версия (разн.) | Следующая → (разн.)
Перейти к: навигация, поиск
Островки Лангерганса поджелудочной железы
Инсулин - это биологически активный элемент, жизненно важный для организма человека, а также для определенных животных. Название произошло от латинского слова insula, что переводится как «остров» - инсулин синтезируется специфическими клетками островков Лангерганса поджелудочной железы.

Оказывает многогранное влияние на обмен практически во всех тканях. Основное действие инсулина заключается в снижении концентрации глюкозы в крови.

Инсулин увеличивает проницаемость плазматических мембран для глюкозы, активирует ключевые ферменты гликолиза, стимулирует образование в печени и мышцах из глюкозы гликогена, усиливает синтез жиров и белков. Кроме того, инсулин подавляет активность ферментов, расщепляющих гликоген и жиры. То есть, помимо анаболического действия, инсулин обладает также и антикатаболическим эффектом.

Нарушение секреции инсулина вследствие деструкции бета-клеток — абсолютная недостаточность инсулина — является ключевым звеном патогенеза сахарного диабета 1-го типа. Нарушение действия инсулина на ткани — относительная инсулиновая недостаточность — имеет важное место в развитии сахарного диабета 2-го типа.

Общие сведения

Кристаллы инсулина
Главным стимулятором синтеза данного гормона является глюкоза. Клетками-мишенями для инсулина служат рецепторы клеток инсулинзависимых тканей. Как раз посредством них осуществляется его влияние на обменные процессы.

Незаменимость вышеуказанного биологически активного вещества состоит в его деятельности: инсулин принимает участие не только в накоплении жиров, белков и углеводов, но и в регуляции их обменов. Кроме этого, он способствует усвоению глюкозы.

Имеют место патологические изменения, связанные с инсулином. В разных ситуациях подобные заболевания спровоцированы его недостаточным синтезом, секрецией биологически неактивного гормона или невосприимчивость рецепторов тканей к инсулину. Пациенту с подобными проблемами необходима терапия, которая состоит в инъекции гормона извне. Инсулин, применяемый для терапии диабета, должен обладать безупречным качеством.

История открытия

Поль Лангерганс
В 1869 году в Берлине 22-летний студент-медик Поль Лангерганс изучая с помощью нового микроскопа строение поджелудочной железы, обратил внимание на ранее не известные клетки, образующие группы, которые были равномерно распределены по всей железе. Назначение этих «маленьких кучек клеток», впоследствии известных как «островки Лангерганса», было не понятно, но позднее Эдуад Лагус показал, что в них образуется секрет, который играет роль в регуляции пищеварения.

В 1889 году немецкий физиолог Оскар Минковски (Oscar Minkowski) чтобы показать, что значение поджелудочной железы в пищеварении надумано, поставил эксперимент, в котором произвёл удаление железы у здоровой собаки. Через несколько дней после начала эксперимента, помощник Минковски, который следил за лабораторными животными, обратил внимание на большое количество мух, которые слетались на мочу подопытной собаки. Исследовав мочу, он обнаружил, что собака с мочой выделяет сахар. Это было первое наблюдение, позволившее связать работу поджелудочной железы и сахарный диабет. В 1901 году был сделан следующий важный шаг, Евген Опи (Eugene Opie) чётко показал, что «Сахарный диабет… обусловлен разрушением островков поджелудочной железы, и возникает только когда эти тельца частично или полностью разрушены.» Связь между сахарным диабетом и поджелудочной железой была известна и раньше, но до этого не было ясно, что диабет связан именно с островками.

В следующие два десятилетия были предприняты несколько попыток выделить островковый секрет как потенциальное лекарство. В 1906 Georg Ludwig Zuelzer достиг некоторого успеха в снижении уровня глюкозы в крови подопытных собак панкреатическим экстрактом, но не мог продолжить свою работу. E.L. Scott между 1911 и 1912 в Чикагском университете использовал водный экстракт поджелудочной железы и отмечал «некоторое уменьшение гликозурии», но он не смог убедить своего руководителя в важности своих исследований, и вскоре эти эксперименты были прекращены. Такой же эффект демонстрировал и Израэль Кляйнер в Рокфеллеровском университете в 1919, но его работа была прервана началом первой мировой войны, и он не смог её завершить. Похожую работу после опытов во Франции в 1921 году опубликовал и профессор физиологии Румынской школы медицины Никола Паулеско, и многие, в том числе и в Румынии, считают именно его первооткрывателем инсулина.

Ф. Бантинг и Ч. Бест с одной из первых подопытных собак
В 1921 году Фредерик Бантинг и Чарльз Бест, занимаясь исследовательской деятельностью в лаборатории Джона Маклеода в Университете Торонто, выделили из поджелудочной железы вещество (как потом определили, в состав которого входил инсулин), которое понижало содержание глюкозы в крови у собак с искуственно созданным сахарным диабетом. В 1922 году сделали инъекцию экстракта поджелудочной железы первому пациенту — четырнадцатилетнему Л. Томпсону, страдающему диабетом, и таким образом спасли его жизнь.

В 1923 году Джеймс Коллип предложил метод очистки экстракта, получаемого из поджелудочной железы, что позже дало возможность выделять из поджелудочных желез свиней и крупного рогатого скота активные экстракты, позволяющие получать видимые результаты.

В 1923 году Бантинг и Маклеод за открытие инсулина получили Нобелевскую премию по медицине.

В 1926 году Дж. Абель и В. Дю-Виньо выделили инсулин в кристаллической форме.

В 1939 году инсулин был первый раз одобрен FDA (Food and Drug Administration).

Фредерик Сэнгер целиком расшифровал аминокислотную структуру гормона (1949–1954 годы).

В 1958 году Сэнгер был удостоен Нобелевской премии за труды по расшифровке структур белков, а главное - инсулина.

В 1963 году был получен искусственно созданный инсулин.

Первый инсулин, пригодный для людей, был одобрен FDA в 1982 году.

Строение

Молекула инсулина образована двумя полипептидными цепями, содержащими 51 аминокислотный остаток: A-цепь состоит из 21 аминокислотного остатка, B-цепь образована 30 аминокислотными остатками. Полипептидные цепи соединяются двумя дисульфидными мостиками через остатки цистеина, третья дисульфидная связь расположена в A-цепи.

Первичная структура инсулина у разных биологических видов несколько различается, как различается и его важность в регуляции обмена углеводов. Наиболее близким к человеческому является инсулин свиньи, который различается с ним всего одним аминокислотным остатком: в 30 положении B-цепи свиного инсулина расположен аланин, а в инсулине человека — треонин; бычий инсулин отличается тремя аминокислотными остатками.

Образование и секреция

Главным стимулом к синтезу и выделению инсулина служит повышение концентрации глюкозы в крови.

Синтез инсулина в клетке

Синтез и выделение инсулина представляют собой сложный процесс, включающий несколько этапов. Первоначально образуется неактивный предшественник гормона, который после ряда химических превращений в процессе созревания превращается в активную форму.

Ген, кодирующий первичную структуру предшественника инсулина, локализуется в коротком плече 11 хромосомы.

На рибосомах шероховатой эндоплазматической сети синтезируется пептид-предшественник — т.н. препроинсулин. Он представляет собой полипептидную цепь, построенную из 110 аминокислотных остатков и включает в себя расположенные последовательно: L-пептид, B-пептид, C-пептид и A-пептид.

Почти сразу после синтеза в ЭПР от этой молекулы отщепляется сигнальный (L) пептид — последовательность из 24 аминокислот, которые необходимы для прохождения синтезируемой молекулы через гидрофобную липидную мембрану ЭПР. Образуется проинсулин, который транспортируется в комплекс Гольджи, далее в цистернах которого происходит так называемое созревание инсулина.

Созревание является наиболее длительным этапом образования инсулина. В процессе созревания из молекулы проинсулина с помощью специфических эндопептидаз вырезается C-пептид — фрагмент из 31 аминокислоты, соединяющий B-цепь и A-цепь. То есть молекула проинсулина разделяется на инсулин и биологически инертный пептидный остаток.

В секреторных гранулах инсулин, соединяясь с ионами цинка, образует кристаллические гексамерные агрегаты.

Секреция инсулина

Ткань поджелудочной железы включает микроскопические вкрапления эндокринных клеток - островки Лангерганса. Островковая ткань содержит клетки нескольких типов: α -клетки синтезируют глюкагон, гормон "углеводного голода", β -клетки производят инсулин, без которого невозможно усвоение углеводов, а δ -клетки - гормон соматостатин, также участвующий в углеводном обмене.
Бета-клетки островков Лангерганса чувствительны к изменению уровня глюкозы в крови; выделение ими инсулина в ответ на повышение концентрации глюкозы реализуется по следующему механизму:
  • Глюкоза свободно транспортируется в бета-клетки специальным белком-переносчиком GluT 2
  • В клетке глюкоза подвергается гликолизу и далее окисляется в дыхательном цикле с образованием АТФ; интенсивность синтеза АТФ зависит от уровня глюкозы в крови.
  • АТФ регулирует закрытие ионных калиевых каналов, приводя к деполяризации мембраны.
  • Деполяризация вызывает открытие потенциал-зависимых кальциевых каналов, это приводит к току кальция в клетку.
  • Повышение уровня кальция в клетке активирует фосфолипазу C, которая расщепляет один из мембранных фосфолипидов — фосфатидилинозитол-4,5-бифосфат — на инозитол-1,4,5-трифосфат и диацилглицерат.
  • Инозитолтрифосфат связывается с рецепторными белками ЭПР. Это в приводит к высвобождению связанного внутриклеточного кальция и резкому повышению его концентрации.
  • Значительное увеличение концентрации в клетке ионов кальция приводит к высвобождению заранее синтезированного инсулина, хранящегося в секреторных гранулах.

В зрелых секреторных гранулах кроме инсулина и C-пептида находятся ионы цинка и небольшие количества проинсулина и промежуточных форм.

Выделение инсулина из клетки происходит путём экзоцитоза — зрелая секреторная гранула приближается к плазматической мембране и сливается с ней, и содержимое гранулы выдавливается из клетки. Изменение физических свойств среды приводит к отщеплению цинка и распаду кристаллического неактивного инсулина на отдельные молекулы, которые и обладают биологической активностью.

Регуляция образования и секреции инсулина

Главным стимулятором освобождения инсулина является повышение уровня глюкозы в крови. Дополнительно образование инсулина и его выделение стимулируется во время приёма пищи, причём не только глюкозы или углеводов. Секрецию инсулина усиливают аминокислоты, особенно лейцин и аргинин, некоторые гормоны гастроэнтеропанкреатической системы: холецистокинин, ГИП, а также такие гормоны, как глюкагон, АКТГ, СТГ, эстрогены и др., препараты сульфонилмочевины. Также секрецию инсулина усиливает повышение уровня калия или кальция, свободных жирных кислот в плазме крови.

Понижается секреция инсулина под влиянием соматостатина.

Бета-клетки также находятся под влиянием автономной нервной системы.

Причём синтез инсулина заново стимулируется глюкозой и холинергическими нервными сигналами.

Действие инсулина

Инсулин отвечает за промежуточный обмен веществ. Инсулин снижает сахар в крови. Именно благодаря инсулину глюкоза легко поступает в мышечные и жировые клетки и именно благодаря инсулину новые молекулы глюкозы в печени образуются в замедленном режиме. Более того, инсулин дает возможность глюкозе запастись в нашем организме в виде гликогена. Инсулин также способствует накоплению других веществ, которые поставляют нам энергию – это, прежде всего, белки и жиры.

Инсулин препятствует распаду этих веществ и не дает нашему организму бездумно их расходовать.

Инсулин зачастую скапливается в поджелудочной железе, и для его высвобождения и выработки в нужном количестве необходимо повысить уровень глюкозы в крови.

Выработка инсулина идет постоянно и без перерывов, но скорость этого процесса может изменяться. Действие инсулина строго скоординировано с секрецией и действием других гормонов, которые способствуют росту уровня глюкозы в крови. Именно поэтому уровень глюкозы заключен в пределах нормы, который составляет 80-100 мг глюкозы в 100 мл крови.

Отработавший инсулин оседает в печени и почках, при этом период полураспада препарата в человеческом организме – одна - две минуты.

Инсулин применяют как лекарственное средство при диабете. При этом инсулин выделяют из организма свиней или коров. С недавнего времени инсулин стали синтезировать специальными бактериями. Под действием желудочного сока инсулин расщепляется, поэтому его назначают в виде подкожных или внутримышечных инъекций, а также капельных вливаний.

Механизм действия

Подобно другим гормонам своё действие инсулин осуществляет через белок-рецептор.

Инсулиновый рецептор представляет собой сложный интегральный белок клеточной мембраны, построенный из 2 субъединиц (a и b), причём каждая из них образована двумя полипептидными цепочками.

Инсулин с высокой специфичностью связывается и распознаётся а-субъединицей рецептора, которая при присоединении гормона изменяет свою конформацию. Это приводит к появлению тирозинкиназной активности у субъединицы b, что запускает разветвлённую цепь реакций по активации ферментов, которая начинается с самофосфорилирования рецептора.

Весь комплекс биохимических последствий взаимодействия инсулина и рецептора ещё до конца не вполне ясен, однако известно, что на промежуточном этапе происходит образование вторичных посредников: диацилглицеролов и инозитолтрифосфата, одним из эффектов которых является активация фермента — протеинкиназы С, с фосфорилирующим (и активирующим) действием которой на ферменты и связаны изменения во внутриклеточном обмене веществ.

Усиление поступления глюкозы в клетку связано с активирующим действием посредников инсулина на включение в клеточную мембрану цитоплазматических везикул, содержащих белок-переносчик глюкозы GluT 4.

Комплекс инсулин—рецептор после образования погружается в цитозоль и в дальнейшем разрушается в лизосомах. Причём деградации подвергается лишь остаток инсулина, а освобождённый рецептор транспортируется обратно к мембране и снова встраивается в неё.

Физиологические эффекты инсулина

Инсулин оказывает на обмен веществ и энергии сложное и многогранное действие. Многие из эффектов инсулина реализуются через его способность действовать на активность ряда ферментов.

Инсулин — единственный гормон, снижающий содержание глюкозы в крови, это реализуется через:

  • усиление поглощения клетками глюкозы и других веществ;
  • активацию ключевых ферментов гликолиза;
  • увеличение интенсивности синтеза гликогена — инсулин форсирует запасание глюкозы клетками печени и мышц путём полимеризации её в гликоген;
  • уменьшение интенсивности глюконеогенеза — снижается образование в печени глюкозы из различных веществ

Анаболические эффекты

  • усиливает поглощение клетками аминокислот (особенно лейцина и валина);
  • усиливает транспорт в клетку ионов калия, а также магния и фосфата;
  • усиливает репликацию ДНК и биосинтез белка;
  • усиливает синтез жирных кислот и последующую их этерификацию — в жировой ткани и в печени инсулин способствует превращению глюкозы в триглицериды; при недостатке инсулина происходит обратное — мобилизация жиров.

Антикатаболические эффекты

  • подавляет гидролиз белков — уменьшает деградацию белков;
  • уменьшает липолиз — снижает поступление жирных кислот в кровь.

Регуляция уровня глюкозы в крови

Основная статья: Уровень глюкозы в крови

Поддержание оптимальной концентрации глюкозы в крови — результат действия множества факторов, сочетание слаженной работы почти всех систем организма. Однако главная роль в поддержании динамического равновесия между процессами образования и утилизации глюкозы принадлежит гормональной регуляции.

В среднем уровень глюкозы в крови здорового человека колеблется от 2,7 до 8,3 ммоль/л, однако сразу после приёма пищи концентрация резко возрастает на короткое время.

Две группы гормонов противоположно влияют на концентрацию глюкозы в крови:

  • единственный гипогликемический гормон — инсулин
  • и гипергликемические гормоны (такие как глюкагон, гормон роста и адреналин), которые повышают содержание глюкозы в крови

Когда уровень глюкозы опускается ниже нормального физиологического значения, высвобождение инсулина из B-клеток замедляется (но в норме никогда не останавливается). Если же уровень глюкозы падает до опасного уровня, высвобождаются так называемые контринсулярные (гипергилкемические) гормоны (наиболее известный — глюкагон α-клеток панкреатических островков), которые вызывают высвобождение глюкозы из клеточных запасов в кровь. Адреналин и другие гормоны стресса сильно подавляют выделение инсулина в кровь.

Точность и эффективность работы этого сложного механизма является непременным условием нормальной работы всего организма, здоровья. Длительное повышенное содержание глюкозы в крови (гипергликемия) является главным симптомом и повреждающим фактором сахарного диабета. Гипогликемия — понижение содержания глюкозы в крови — часто имеет ещё более серьёзные последствия. Так, экстремальное падение уровня глюкозы может быть чревато развитием гипогликемической комы и смертью.

Гипогликемия

Гипогликемия — патологическое состояние, характеризующееся снижением уровня глюкозы периферической крови ниже нормы (обычно, 3,3 ммоль/л). Развивается вследствие передозировки сахароснижающих препаратов, избыточной секреции инсулина в организме. Гипогликемия может привести к развитию гипогликемической комы и привести к гибели человека. См. статью Гипогликемия

Как самостоятельно вводить инсулин

Перед инъекцией инсулина, как и любого другого препарата, необходимо вымыть руки с мылом и при необходимости обработать место инъекции спиртовым раствором.

Теперь необходимо определиться с местом введения инсулина. Инсулин всегда вводится подкожно, но из разных участков тела инсулин с разной скоростью поступает в кровь. Быстрее всего инсулин поступает в кровь при инъекциях в области живота. Если врач вам назначил инсулин короткого действия, то вводить его надо через живот, если длительного действия, то через ягодичную мышцу.

Перед введением инсулина его надо хорошенько взболтать. Затем следует установить иглу в колпачке и после этого колпачок с иглы можно снять.

Перед инъекцией необходимо убедиться, что дозировка инсулина на шприце установлена правильно. Захватите кожную складку на животе и начинайте медленно вводить инсулин. Не спешите – так инсулин лучше распределится. Как только вы нажали на пуск до упора, можете отпустить складку, затем извлеките иглу наполовину и через 10 секунд извлеките ее полностью.

Разные виды инсулина вводят по-разному и в разных дозировках. Поэтому, следует обязательно проконсультироваться с лечащим врачом. Например, Новорапид и Актрапид следует вводить через живот, поскольку эти инсулины являются инсулинами короткого действия. Протафан является инсулином более продолжительного действия, и вводить его надо через переднюю поверхность бедра. Микстард является комбинированным инсулином, который можно вводить как через живот, так и через бедро. Если инъекцию этого инсулина сделать в живот, инсулин начнет действовать быстрее.

Правила хранения инсулина

При хранении инсулина в домашних условиях следует соблюдать определенные правила, иначе он может стать непригодным для инъекций и может нанести вред здоровью больного. Хранить инсулин лучше всего в холодильнике или в любом другом холодном месте, например, на балконе в зимнее время. Инсулин не любит прямых солнечных лучей, сильного взбалтывания и очень высоких либо очень низких температур. Поэтому в морозильнике инсулин хранить нельзя. Если инсулин замерз в холодильнике, не размораживайте его, а выкиньте в мусор, поскольку такой инсулин может нанести вред.

Если вам надо куда-то уехать, держите инсулин при себе. Например, в самолете в отделении багажа температура часто может резко опускаться, а в таких условиях инсулин просто погибнет. В общем, всегда следите за температурой среды, где хранится инсулин: не должно быть ни очень холодно, ни очень жарко. Если вам надо растянуть один флакон инсулина на несколько инъекций, то есть он уже открыт, храните его при комнатной температуре, но не более 6 недель, иначе он испортится. Если в вашей стране жаркий климат, то лучше всего после каждого использования флакона снова помещать его в холодильник. Если инсулин уже находится в шприце, но вам нужна меньшая доза, то вы можете спокойно хранить неиспользованную дозу инсулина при комнатной температуре. Одного инсулинового шприца-ручки может хватить на несколько дней.

Если инсулин хранить по этим правилам, то единственное, на что вы должны будете обратить внимание – это на срок его хранения, указанный на упаковке.

Лечение сахарного диабета с использованием инсулина

Диабет обязательно следует лечить – это известно всем. В последней стадии диабет может стать причиной комы и даже смерти.

Лечится диабет при помощи инсулина, который необходимо вводить больным на протяжении длительного времени каждый день. Перед назначением лечения, врач должен найти именно ту дозировку инсулина, которая обеспечит нормальную жизнедеятельность конкретного пациента. Прежде всего, необходимо оценить уровень сахара в крови больного и некоторые другие факторы.

Инсулин вводится специальными инсулиновыми шприцами или помпами, которые очень точны в количестве вводимого инсулина. Кроме инсулиновых инъекций, зачастую больному выписывают ряд медикаментов для понижения уровня сахара в крови. Кроме инсулина и медикаментов, больной должен соблюдать диету и есть как можно меньше углеводов.

У всех больных диабетом дома должен быть глюкометр – это прибор по измерению уровня сахара в крови. Пользоваться им очень просто.

Лечение инсулином может длиться от нескольких недель до нескольких лет, а то и всю жизнь. Это зависит от причины, вызвавшей изменения уровня сахара в крови. Если это стресс, то лечение инсулином может длиться несколько дней. Если же видимой причины нет, это значит, что организм вырабатывает инсулин в недостаточном количестве, поэтому принимать инсулин надо на протяжении всей жизни.

Обычно инъекции инсулина делаются подкожно в области живота самими больными. У инсулиновых шприцов очень короткие и тонкие иглы, поэтому инъекции почти не чувствуются и являются абсолютно безболезненными.

Стволовые клетки производят инсулин

Американские ученые в ходе исследований сумели создать специальные клетки, которые производят инсулин. Эти клетки были получены из клеток кожи человека. Получение этих клеток дает надежду на то, что в скором времени диабет можно будет полностью вылечить или хотя бы создать новый, более эффективный и легкий метод лечения сахарного диабета.

Для создания клеток, производящих инсулин, клетки кожи были перепрограммированы в стволовые клетки. Стволовые клетки могут давать жизнь всем другим клеткам нашего организма. После создания стволовых клеток из кожи человека, эти клетки можно спрограммировать на выработку инсулина или выполнение любой другой функции.

Это было первое исследование в области применения стволовых клеток для производства инсулина. Это дает надежду, что инсулинозависимые больные, которым необходимо ежедневно делать инъекции инсулина, в будущем избавятся от этой необходимости. Стволовые клетки, производящие инсулин, можно вживлять больным сахарным диабетом, что позволит им навсегда забыть об инъекциях инсулина.

Ссылки